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2018年美国大约确诊新病例1.9万例。在西欧

来源:未知 作者:admin 人气: 发布时间:2018-12-04
摘要:安斯泰来近日公布了将在下月初举行的第60届美国血液学会(ASH)年会上呈现的靶向抗癌药gilteritinib联合诱导和巩固化疗一线治疗新诊FLT3突变阳性(FLT3mut+)急性髓性白血病(AML)成人

安斯泰来近日公布了将在下月初举行的第60届美国血液学会(ASH)年会上呈现的靶向抗癌药gilteritinib联合诱导和巩固化疗一线治疗新诊FLT3突变阳性(FLT3mut+)急性髓性白血病(AML)成人患者的I期临床研究(NCT02236013)更新数据。 Gilteritinib是一种新型、强效、高选择性、口服FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)/AXL抑制剂。其每日一次单药疗法(≥80mg/天)在FLT3mut+复发性/难治性AML患者中具有抗白血病反应。研究检测了gilteritinib联合一线强化化疗治疗新诊断的AML成人患者的安全性/耐受性和抗肿瘤活性。 该研究是一项正在进行的开放标签、剂量递增/扩展研究,茂名财经娱乐新闻网 评估gilteritinib联合7+3诱导化疗和大剂量阿糖胞苷(HD-ARA-C)巩固化疗、以及作为单药维持疗法在新确诊的18岁及以上AML(不包括核心结合因子[CBF]易位)成人患者中的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。剂量递增遵循3+3设计。3-6连续队列受试者接受了40、80、120、200mg/天gilteritinib。受试者接受了≤2个周期的7+3诱导方案(阿糖胞苷[AraC,100mg/m2/天]d1-d7 + 伊达比星[12mg/m2/天]d1-d3[剂量递增和剂量扩展队列],以及d4-d17接受每日一次gilteritinib[计划表1])。按照计划表1完成剂量扩展队列后,入组一个新的患者队列,在这个由6例患者组成的队列中,gilteritinib给药时间改为d8-d21(计划表2),同时d1-d3给予柔红霉素(90mg/m2/天)作为伊达比星的一种替代蒽环类药物。在巩固化疗期间,受试者接受了阿糖胞苷(1.5g/m2/每12小时,d1、d3、d5)和每日一次诱导剂量的gilteritinib(d1-d14)≤3个周期。剂量扩展队列受试者接受了剂量递增期间确定的推荐扩展剂量gilteritinib。研究中,允许对治疗有反应的患者进行移植。在巩固或稳定植入移植后,受试者接受每日一次gilteritinib维持治疗(28天为一个周期,≤26周期)。 截止2018年7月2日,共入组62例患者,60例被纳入安全性分析组。大多数受试者为男性(66.7%,年龄中位数为59.5岁[范围:23-77],32例[52.3%]携带FLT3突变[FLT3-ITD,n=23])。在剂量递增期间,40mg/天队列d1-d14接受gilteritinib的2例受试者经历了剂量限制性毒性(DLT:中性粒细胞减少症、血小板减少症、射血分数降低)。gilteritinib诱导计划表改变后,在此剂量下不再发生DLT。200mg/天队列中有2例受试者经历DLT。最大耐受剂量和推荐的扩展剂量确定为120mg/天。最常见的≥3级不良反应:发热性中性粒细胞减少症(63.3%)、血小板减少症(18.3%)、血小板计数降低(16.7%)、中性粒细胞减少症(15.0%)、细菌血症(10.0%)、败血症(10.0%)和白细胞计数降低(10.0%)。严重药物相关不良反应:发热性中性粒细胞减少症(n=9例),以及小肠梗阻、肺部感染、脓毒症、射血分数降低(均n=2)。 治疗结束时,研究者报告的按计划表1接受gilteritinib 120mg的可评价FLT3mut+受试者中的复合完全缓解率(CRc)为100%。接受计划表2柔红霉素诱导的FLT3mut+受试者中,CRc也为100%。接受伊达比星诱导计划表2队列正在入组患者,该队列中的2例受试者尚未进行缓解评估。接受≥80mg/天gilteritinib的受试者(n=47)中,FLT3mut+受试者中的CRc为88.9%(n=24/27)。中位总生存期尚未达到。中位无病生存期为297天(95%CI:112,未达到)。采用基于下一代测序的检测方法评估FLT3-ITD患者中微小残留病(MRD)的工作进行进行中,结果将在呈现报告时提供。 结果显示,gilteritinib可以安全地联合强化化疗,以及作为一种单药维持疗法,用于新诊AML成人患者。该药耐受性良好。在FLT3mut+受试者中,使用伊达比星或柔红霉素联合2种不同的gilteritinib给药计划表治疗后,观察到了高缓解率。 FLT3:治疗AML的热门靶点 AML是一种骨髓性造血芽细胞(而非淋巴性芽细胞)异常增殖的血液恶性肿瘤,是白血病的一种。其特点是骨髓内异常芽细胞的快速增殖,影响了正常造血细胞的产生。AML是成年人最常见的急性白血病,其发病率随着人的年龄而增加。据美国癌症协会(ACS)预测,2018年美国大约确诊新病例1.9万例。在西欧,每年确诊新病例1.3万例。在日本,每年大约确诊新病例5500例。 gilteritinib分子结构式(图片来源:chemicalbook.com) Gilteritinib属于第二代FLT3抑制剂,可抑制FLT3跨膜区内部串联重复(ITD)以及FLT3酪氨酸激酶结构域(TKD),这是2种常见的FLT3突变类型,约占所有AML病例的三分之一。此外,该药还显示了对AXL的抑制作用。Gilteritinib已被美国FDA授予孤儿药及快速通道地位,并被欧盟委员会及日本卫生、劳动和福利部(MHLW)授予孤儿药地位。MHLW同时授予其治疗复发/难治AML的SAKIGAKE资格。 Gilteritinib是通过与日本寿制药株式会社(Kotobuki Pharmaceutical)的研究合作发现,安斯泰来拥有开发、制造、潜在商业化gilteritinib的独家全球权利。 今年9月21日,gilteritinib(品牌名:Xospata,40mg片剂)获得日本批准,用于FLT3突变阳性复发性或难治性AML成人患者。相同适应症的新药申请正在接受FDA的优先审查,PDUFA目标日期为2018年11月29日。目前,在美国市场,还没有批准治疗复发性或难治性FLT3mut+AML的FLT3靶向制剂。 值得一提的是,2017年4月底,诺华靶向抗癌药Rydapt(midostaurin)获美FDA批准,联合化疗一线治疗经FDA批准的一款伴随诊断试剂盒检测证实为FLT3突变阳性的新诊AML成人患。Rydapt属于第一代FLT3抑制剂,是一种口服多激酶抑制剂,可抑制帮助调控许多重要细胞过程的多种激酶,包括FLT3和KIT,从而中断癌细胞生长及增殖的能力。此次批准,使Rydapt成为全球首个一线治疗FLT3mut+AML的靶向药物,同时也是过去25年来美国市场获批治疗AML的首个靶向新药。 此外,上月中旬,第一三共向日本MHLW提交了第二代FLT3抑制剂quizartinib治疗复发性/难治性FLT3-ITD AML成人患者的新药申请,

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